لوسی لیو برای اولین بار به عنوان یک پیشخدمت مهمان در بورلی هیلز، 90210 (1990) حضور یافت. این اجرا منجر به نمایش‌هایی مانند NYPD Blue (1993)، ER (1994) و The X-Files (1993) شد. در سال 1996، او به عنوان یک دانشجوی جاه طلب در کمدی مروارید (1996) رئا پرلمن انتخاب شد. در سال 1999، او در فیلم اکشن مل گیبسون بازگشت (1999) به عنوان بازیگر نقش اول انتخاب شد و سال بعد نقش‌های بزرگ‌تری به ارمغان آورد: ابتدا به عنوان شاهزاده خانم پی پی ربوده‌شده در فیلم وسترن جکی چان «ظهر شانگهای» (2000)، سپس به عنوان یک سوم از سه نفر جذاب مبارزه با جنایت در «فرشتگان چارلی» (2000).
او همچنین در فیلم‌هایی مثل شماره شانس اسلوین، تا مغز استخوان مبارزه کن، دردسر با بلیس، بازپرداخت، بن‌بست، مولی، ظهور، سال آشنایی با ما و بیل را بکش بازی کرده‌است.
